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Fenotipos metabolizadores de fármacos


Las enzimas responsables o involucradas en el metabolismo de los fármacos, así como las proteínas (receptores) que determinan la respuesta celular a éstos, presentan variabilidad genética (polimorfismos). La presencia de polimorfismos genéticos puede afectar la expresión, el nivel de actividad y/o la función de las enzimas metabolizadoras. De esta forma, los diferentes polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de fármacos tienen un efecto en la forma en que una persona responde a un medicamento.

El termino fenotipo metabolizador describe la habilidad de una persona para procesar ciertos fármacos. El fenotipo está basado en el número y tipo de alelos funcionales (con actividad normal) de ciertos genes que acarrea dicha  persona.

Existen varios genes involucrados en el metabolismo y respuesta a fármacos. Los más comunes son los genes de la familia del Citocromo P450 (CYP-450), que codifican enzimas que controlan el metabolismo de más del 80% de los fármacos de prescripción. Los pacientes que tienen variaciones en ciertos genes CYP frecuentemente no metabolizan los fármacos en el mismo grado o extensión que el promedio de las personas. 

Se han determinado cuatro fenotipos posibles en función de la actividad metabolizadora de las enzimas CYP2.

  • - Un metabolizador extenso  (EM por Extensive Metabolizer) es considerado como el fenotipo normal ya que procesa los fármacos en tiempo y forma adecuada. En el caso de CYP2D6, este fenotipo puede corresponder a un individuo homocigoto con dos alelos de función completa o dos alelos parcialmente funcionales, o bien un heterocigoto con un alelo funcional en combinación con otro no funcional o un alelo de actividad reducido. Para CYP2C9, CYP2C19 y TPMT corresponde a un individuo con dos alelos de función normal.

  • - Un metabolizador intermedio (IM, Intermediate Metabolizer) procesa los fármacos un poco más lento que un EM. Los individuos con este fenotipo son heterocigotos, presentado  un alelo con actividad reducida junto con un alelo no funcional (CYP2D6), un alelo funcional con otro con actividad reducida (CYP2C9), un alelo funcional junto con uno sin actividad (CYP2C19 y TPMT).
  • - Un metabolizador pobre (PM, Poor Metabolizer) no es capaz de procesar los fármacos por carecer de alelos funcionales (CYP2C19, CYP2D6 y TPMT). En el caso de CYP2C9, los PM corresponden a homocigotos y heterocigotos para los alelos de función reducida.

  • - Un metabolizador ultrarrápido (UM, Ultrarapid Metabolizer) es un individuo que transforma los fármacos muy rápidamente. En este caso el individuo porta más de dos copias de alelos funcionales (CYP2D6). En el caso de enzimas CYP2C19 corresponde a un homocigoto con dos alelos de función incrementada o un heterocigoto con un alelo de función incrementada con otro de función normal.

 

Fenotipos metabolizadores de fármacos

 

En un paciente con fenotipo UM, la dosis media del fármaco es metabolizada demasiado rápido, y como resultado su concentración disminuye y está por debajo de los niveles terapéuticos, por lo que será necesario aumentar su dosis para ser eficaz. En el caso de algunos fármacos como la codeína, el metabolismo rápido puede conducir a la acumulación excesiva del metabolito activo, que puede dar lugar a niveles tóxicos. En las personas con fenotipo PM, la administración de la dosis estándar puede provocar la acumulación  del fármaco, alcanzando niveles potencialmente tóxicos en el paciente y conducir a la aparición de reacciones adversas.

La raza es un factor en la variabilidad de los genes CYP. Por ejemplo para CYP2D6 la prevalencia de los metabolizadores lentos es aproximadamente de un 6% al 10% en la raza blanca, del 2% en los asiáticos, []y mayor a 10% en la raza negra. Los metabolizadores ultrarrápidos aparecen con más frecuencia en Oriente Medio y norte de África. Esta variabilidad parece depender de la diferente tasa de presentación de dos alelos del CYP2D6, en concreto el CYP2D6*4 (no funcional) y el CYP2D6*10 (parcialmente funcional). Para CYP2C19 la prevalencia de PM es del 3% para caucásicos y afroamericanos y del 17-23% en la población asiática.

Saber si un paciente presenta variaciones en los genes responsables del metabolismo de fármacos puede ayudar a individualizar el tratamiento terapéutico, asegurando la elección del mismo, adaptando su dosificación  y disminuyendo la ocurrencia de reacciones adversas.